13 / 34
Indice generale
XVII
17 Il computer nella chimica farmaceutica
341
17.1
Meccanica molecolare e quanto-meccanica
341
17.1.1 Meccanica molecolare
341
17.1.2 Quanto-meccanica
341
17.1.3 Scelta del metodo
342
17.2
Disegno di formule di struttura
342
17.3
Strutture tridimensionali
342
17.4
Minimizzazione dell’energia
343
17.5
Visualizzazione di molecole tridimensionali
343
17.6
Dimensioni molecolari
343
Riquadro 17.1 Minimizzazione dell’energia
di un modello dell’apomorna
344
17.7
Proprietà molecolari
345
17.7.1 Cariche parziali
345
17.7.2 Potenziali elettrostatici molecolari
346
17.7.3 Orbitali molecolari
347
17.7.4 Transizioni spettroscopiche
347
17.7.5 Uso di griglie tridimensionali per misurare
proprietà molecolari
347
Riquadro 17.2 Studio degli orbitali HOMO e
LUMO
348
17.8
Analisi conformazionale
349
17.8.1 Minimi locali e globali di energia
349
17.8.2 Dinamica molecolare
350
17.8.3 Rotazione graduale (‘step-wise’) dei legami 351
Riquadro 17.3 La dinamica molecolare per
identicare conformazioni
di strutture cicliche
351
17.8.4 Metodo Monte Carlo e algoritmo
di Metropolis
352
17.8.5 Algoritmi genetici ed evoluzionistici
354
17.9
Confronto e sovrapposizione di strutture
355
17.10
Identi!cazione della conformazione attiva
356
17.10.1 Cristallograa ai raggi X
357
17.10.2 Confronto di ligandi rigidi e non rigidi
357
Riquadro 17.4 Identicazione di una conformazione
attiva
357
17.11
Identi!cazione di un farmacoforo tridimensionale 358
17.11.1 Cristallograa ai raggi X
359
17.11.2 Confronto strutturale di composti attivi
359
17.11.3 Identicazione automatica di farmacofori
359
17.12
Procedure di ‘docking’
360
17.12.1 Docking manuale
360
17.12.2 Docking automatico
361
17.12.3 Denizione della supercie molecolare
del sito di legame
361
17.12.4 Docking rigido sulla base della
complementarità sterica
362
17.12.5 Uso di griglie tridimensionali
nei programmi di docking
365
17.12.6 Docking rigido mediante appaiamento
di gruppi di legame a idrogeno
365
17.12.7 Docking rigido di ligandi essibili:
il programma FLOG
365
17.12.8 Docking di ligandi essibili: programmi di
ricostruzione del ligando a partire da gruppi
‘àncora’
366
17.12.9 Docking di ligandi essibili: ‘simulated
annealing
’
ed algoritmi genetici
370
17.13
Ricerca automatica di composti guida
mediante screening virtuale di banche dati
370
17.14
Mappatura dei siti di legame nelle proteine
370
17.14.1 Costruzione del modello di una proteina:
modellistica per omologia
371
17.14.2 Costruzione di un modello del sito di legame:
pseudorecettori
372
Riquadro 17.5 Costruzione di una mappa
di un recettore
373
17.15
Progettazione
de novo
374
17.15.1 Principi generali della progettazione
de novo
374
17.15.2 Progettazione
de novo
automatica
375
Riquadro 17.6 Progettazione di un agonista dei
glucocorticoidi non steroideo
382
17.16 Piani!cazione di una sintesi combinatoriale
383
17.17
Gestione di banche dati
383
18 Relazioni quantitative struttura
chimica-attività biologica (QSAR)
387
18.1
Gra!ci ed equazioni
387
18.2
Proprietà chimico-!siche
388
18.2.1 Idrofobicità
389
Riquadro 18.1 Alterazione di log
P
per rimuovere
eetti collaterali a carico del SNC
391
18.2.2 Eetti elettronici
392
Riquadro 18.2 Attività insetticida dei dietil
fenilfosfati
394
18.2.3 Fattori sterici
395
18.2.4 Altri parametri chimico-sici
396
18.3
Equazione di Hansch
396
Riquadro 18.3 Equazione di Hansch per una serie
di composti antimalarici
397
18.4
Il gra!co di Craig
397
18.5
Lo schema di Topliss
398
18.6
Bioisosteri
401
18.7
L’approccio di Free-Wilson
401
18.8
Piani!cazione di uno studio QSAR
402
18.9
Un caso particolare
402