Chimica Farmaceutica

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14.6.4 Profarmaci come mezzo per ridurre la
solubilità in acqua 262
14.6.5 Profarmaci come mezzo per migliorare la
solubilità in acqua 262
Riquadro 14.5 Profarmaci come mezzo per
migliorare la solubilità in acqua 263
14.6.6 Profarmaci usati per il direzionamento
dei farmaci 263
14.6.7 Profarmaci come mezzo per migliorare
la stabilità chimica 264
14.6.8 Profarmaci attivati da fattori esterni
(farmaci dormienti) 264
14.7 Associazioni di farmaci 264
14.7.1 Farmaci ‘sentinella’ 265
14.7.2 Con€namento dell’attività di un farmaco
in un’area speci€ca 265
14.7.3 Potenziamento dell’assorbimento 265
14.8 Composti endogeni come farmaci 266
14.8.1 Neurotrasmettitori 266
14.8.2 Ormoni, peptidi e proteine naturali come
farmaci 266
14.8.3 Anticorpi come farmaci 268
14.9 Peptidi e peptidomimetici nella progettazione
dei farmaci 269
14.9.1 Peptidomimetici 269
14.9.2 Farmaci peptidici 271
14.10 Oligonucleotidi come farmaci 271
15 L’introduzione dei farmaci sul mercato 275
15.1 Saggi preclinici e clinici 275
15.1.1 Saggi di tossicità 275
15.1.2 Studi sul metabolismo dei farmaci 277
Riquadro 15.1 Studi sul metabolismo nella
progettazione dei farmaci 277
15.1.3 Saggi farmacologici, di formulazione e di
stabilità 278
15.1.4 Saggi clinici 279
15.2 La brevettazione e le norme regolatorie 282
15.2.1 I brevetti 282
15.2.2 Norme regolatorie 284
15.3 Lo sviluppo chimico e di processo 287
15.3.1 Lo sviluppo chimico 287
15.3.2 Lo sviluppo di processo 288
15.3.3 La scelta del farmaco candidato
per l’immissione sul mercato 288
15.3.4 I prodotti naturali 288
Riquadro 15.2 La sintesi dell’ebalzotano 289
Riquadro 15.3 Sintesi dell’ICI D7114 289
Q Esempio applicativo 2: La progettazione
di ACE-inibitori 293
Q Esempio applicativo 3: Artemisinina e farmaci
antimalarici correlati 301
Q Esempio applicativo 4: La progettazione della
oxamnichina 307
PARTE D Metodi nella chimica farmaceutica
16 Sintesi combinatoriale e sintesi in parallelo 317
16.1 La sintesi combinatoriale e la sintesi in parallelo
nella chimica farmaceutica 317
16.2 Tecniche di sintesi in fase solida 317
16.2.1 Il supporto solido 318
16.2.2 Il gruppo di ancoraggio (‘linker’) 319
16.2.3 Esempi di sintesi in fase solida 321
16.3 Piani!cazione e progettazione di una libreria
di composti 322
16.3.1 ‘Nuclei centrali’ (‘sca†old’) a forma di ragno 322
16.3.2 Progettazione di molecole farmaco-simili
(‘drug-like’) 322
16.3.3 Sintesi dei ‘nuclei centrali’ (‘sca†old’) 323
16.3.4 Variazione dei sostituenti 323
16.3.5 Progettazione di librerie di composti
per l’ottimizzazione del composto guida 323
16.3.6 Librerie progettate al computer 323
16.4 Valutazione dell’attività 323
16.4.1 Screening ad alta e„cienza 323
Riquadro 16.1 Esempi di ‘nuclei centrali’
(‘sca†old’) 324
16.4.2 Saggio ‘su pallina’ o ‘fuori dalla pallina’
di resina 325
16.5 Sintesi in parallelo 326
16.5.1 Estrazione in fase solida 326
16.5.2 Uso di resine nella sintesi organica in
soluzione (‘solution phase organic synthesis’ ,
SPOS) 328
16.5.3 Reagenti su supporto solido: l’approccio
‘cattura e rilascia’ (‘catch and release’) 328
16.5.4 Tecnologia basata sull’impiego di microonde 330
16.5.5 Microƒuidi nella sintesi in parallelo 330
16.6 Sintesi combinatoriale 332
16.6.1 Metodo ‘combina e suddividi’ (‘mix and split’)
nella sintesi combinatoriale 332
16.6.2 Determinazione della struttura dei composti
attivi 333
16.6.3 Sintesi combinatoriale dinamica 335
Riquadro 16.2 Sintesi combinatoriale dinamica
di dimeri della vancomicina 338
XVI Indice generale