Chimica Farmaceutica

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Indice generale XV
13.1.12 Ruolo di altri gruppi funzionali
nell’interazione con il bersaglio 223
13.1.13 Ruolo dei gruppi alchilici e dello
scheletro carbonioso nell’interazione
con il bersaglio 223
13.1.14 Ruolo degli eterocicli nell’interazione
con il bersaglio 224
13.1.15 Isosteri 225
13.1.16 Saggi biologici 226
13.1.17 SAR nell’ottimizzazione dei farmaci 226
13.2 Identi!cazione di un farmacoforo 227
13.3 Ottimizzazione dei farmaci: strategie adottate
nella progettazione 228
13.3.1 Variazione dei sostituenti 228
13.3.2 Estensione della struttura 231
13.3.3 Allungamento/accorciamento di catene 231
13.3.4 Espansione/contrazione di cicli 231
Riquadro 13.1 Convertire un substrato enzimatico
in un inibitore attraverso l’estensione
della struttura 232
13.3.5 Variazione della natura dei cicli 233
13.3.6 Fusione di cicli 234
13.3.7 Isosteri e bioisosteri 234
13.3.8 Sempli€cazioni strutturali 236
Riquadro 13.2 Sempli€cazione 237
13.3.9 Irrigidimento della struttura 239
Riquadro 13.3 Tattiche di irrigidimento nella
progettazione dei farmaci 240
13.3.10 Gruppi in grado di operare un blocco
conformazionale 241
13.3.11 Progettazione dei farmaci basata sulla
struttura del sito d’interazione e modellistica
molecolare 241
Riquadro 13.4 Progettazione basata sulla struttura
del farmaco crizotinib 242
13.3.12 Progettazione dei farmaci mediante
spettroscopia NMR 243
13.3.13 Il contributo di fortuna e intuito 243
13.3.14 Progettare farmaci che interagiscono con più
di un bersaglio 243
14 Progettazione dei farmaci: ottimizzazione
dell’accesso al bersaglio 248
14.1 Ottimizzazione delle proprietà
idro!liche/idrofobiche 248
14.1.1 Mascherare gruppi funzionali polari per
diminuire la polarità 249
14.1.2 Aggiungere o rimuovere gruppi funzionali
polari per modi€care la polarità 249
14.1.3 Variare sostituenti idrofobici per modi€care
la polarità 250
14.1.4 Variazione dei sostituenti N-alchilici per
modi€care il pKa 250
14.1.5 Variazione dei sostituenti aromatici per
modi€care il pKa 250
14.1.6 Bioisosteri dei gruppi polari 250
Riquadro 14.1 Uso dei bioisosteri per favorire
l’assorbimento 251
14.2 Rendere i farmaci più resistenti alla degradazione
chimica ed enzimatica 251
14.2.1 Scudi sterici 251
14.2.2 E†etti elettronici dei bioisosteri 252
14.2.3 Modi€cazioni stereoelettroniche 252
14.2.4 Sostituenti che bloccano il metabolismo:
‘metabolic blockers’ 252
14.2.5 Rimozione o sostituzione di gruppi sensibili
al metabolismo 253
14.2.6 Spostamento di gruppi 253
14.2.7 Variazione di anelli e di sostituenti sugli
anelli 254
14.3 Rendere i farmaci meno resistenti
al metabolismo 255
14.3.1 Introduzione di gruppi suscettibili
al metabolismo 255
Riquadro 14.2 Riduzione del tempo di vita
di un farmaco 256
14.3.2 Farmaci che si autodistruggono 256
14.4 Direzionamento dei farmaci 256
14.4.1 Direzionamento verso le cellule tumorali:
farmaci ‘cerca e distruggi’ 257
14.4.2 Direzionamento verso le infezioni
gastroenteriche 257
14.4.3 Direzionamento verso regioni periferiche
rispetto al sistema nervoso centrale 257
14.4.4 Direzionamento attraverso ancoraggi di
membrana 257
14.5 Riduzione della tossicità 258
14.6 Profarmaci 259
14.6.1 Profarmaci come mezzo per migliorare la
permeabilità di membrana 259
Riquadro 14.3 Variazione dei gruppi esterei nei
profarmaci 260
14.6.2 Profarmaci come mezzo per prolungare
la durata d’azione 260
14.6.3 Profarmaci come mezzo per mascherare
la tossicità e gli e†etti collaterali dei farmaci 261
Riquadro 14.4 Profarmaci come mezzo per mascherare
tossicità ed e†etti collaterali 262