Chimica Farmaceutica

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11.8 Dosaggio dei farmaci 171
11.8.1 Emivita di un farmaco 172
11.8.2 Concentrazione allo stato stazionario 172
11.8.3 Tolleranza al farmaco 173
11.8.4 Biodisponibilità 173
11.9 Formulazione 173
11.10 Veicolazione dei farmaci 174
Q Esempio applicativo 1: Le statine 178
PARTE C Scoperta, progettazione
e sviluppo dei farmaci
12 Scoperta dei farmaci: identi!cazione
di un prototipo 189
12.1 La scelta della malattia 189
12.2 La scelta del bersaglio 189
12.2.1 I bersagli dei farmaci 189
12.2.2 La scoperta dei bersagli dei farmaci 189
Riquadro 12.1 Bersagli scoperti negli ultimi anni:
le caspasi 190
12.2.3 Speci€cità verso il bersaglio e selettività
tra le specie 191
12.2.4 Speci€cità verso il bersaglio e selettività
nell’organismo umano 191
12.2.5 Selettività dei farmaci nei confronti di organi
e tessuti speci€ci 192
12.2.6 Le insidie 192
Riquadro 12.2 Le insidie connesse con la scelta
di determinati bersagli 192
12.2.7 Farmaci multibersaglio 193
Riquadro 12.3 Indagini iniziali per valutare
la potenziale tossicità 193
12.3 L’identi!cazione del saggio biologico 195
12.3.1 La scelta del saggio biologico 195
12.3.2 Saggi in vitro 195
12.3.3 Saggi in vivo 195
12.3.4 Validità dei saggi 196
12.3.5 Screening ad alta produttività 196
12.3.6 Screening basato sulla risonanza magnetica
nucleare (NMR) 197
12.3.7 Screening di a„nità 197
12.3.8 Risonanza plasmonica di super€cie 197
12.3.9 Test di scintillazione per prossimità 198
12.3.10 Calorimetria isotermica di titolazione 198
12.3.11 Screening virtuale 199
12.4 L’identi!cazione di un prototipo 199
12.4.1 Screening di sostanze di origine naturale 199
12.4.2 Medicina popolare 202
12.4.3 Screening di ‘librerie’ di prodotti di sintesi 202
12.4.4 Farmaci già esistenti 203
12.4.5 Progettazione di farmaci a partire da ligandi
o modulatori naturali 204
Riquadro 12.4 Ottimizzazione selettiva degli e†etti
collaterali (SOSA) 205
Riquadro 12.5 Prototipi da ligandi naturali 206
12.4.6 Sintesi combinatoriale e sintesi in
parallelo 207
12.4.7 Progettazione di prototipi assistita dal
computer 207
12.4.8 La serendipità e la mente preparata 207
Riquadro 12.6 Esempi di casi fortuiti
(serendipità) 207
12.4.9 Ricerca assistita da computer in banche
dati strutturali 209
12.4.10 La scoperta di prototipi attraverso l’uso di
frammenti molecolari 209
Riquadro 12.7 L’uso della spettroscopia NMR
per la ricerca di prototipi 209
Riquadro 12.8 La ‘click chemistry’ in situ 211
12.4.11 Proprietà dei prototipi 211
12.5 Isolamento e puri!cazione 212
12.6 Determinazione della struttura 212
12.7 Medicamenti erboristici 212
13 Progettazione dei farmaci:
ottimizzazione delle interazioni
con il bersaglio 215
13.1 Relazioni struttura-attività 215
13.1.1 Ruolo dei gruppi alcolici e fenolici
nell’interazione con il bersaglio 216
13.1.2 Ruolo degli anelli aromatici nell’interazione
con il bersaglio 217
13.1.3 Ruolo degli alcheni nell’interazione
con il bersaglio 218
13.1.4 Ruolo dei chetoni e delle aldeidi
nell’interazione con il bersaglio 218
13.1.5 Ruolo delle ammine nell’interazione
con il bersaglio 218
13.1.6 Ruolo delle ammidi nell’interazione
con il bersaglio 219
13.1.7 Ruolo dei sali di ammonio quaternari
nell’interazione con il bersaglio 221
13.1.8 Ruolo degli acidi carbossilici nell’interazione
con il bersaglio 221
13.1.9 Ruolo degli esteri nell’interazione
con il bersaglio 222
13.1.10 Ruolo degli alogenuri alchilici e arilici
nell’interazione con il bersaglio 222
13.1.11 Ruolo dei tioli e degli eteri nell’interazione
con il bersaglio 223
XIV Indice generale