Capitolo 36 |
Paraparesi spastiche ereditarie
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Patogenesi
Come abbiamo già sottolineato, le PSE sono un
gruppo eterogeneo di patologie neurodegenerative,
nelle quali la causa del sintomo cardine, la para-
paresi spastica, è legata ad una assonopatia distale
coinvolgente il pathway motorio principale, cioè i
tratti corticospinali. Il fenotipo clinico più comu-
ne nel Nord Europa e nel Nord America è la forma
dominante pura, secondaria a mutazioni in 3 geni
codificanti proteine coinvolte nella morfogenesi
del reticolo endoplasmatico (RE), la proteina re-
ceptor expression-enhancing 1 (
REEP1
), l’atlasti-
na-1 (
ATL1
) e la spastina (
SPAST
). Queste eviden-
ze hanno suggerito l’ipotesi che difetti nel reticolo
endoplasmatico “morphogen complex” possano
giocare un ruolo chiave nella patogenesi delle PSE,
in particolare nell’assonopatia, che rappresenta un
evento descritto in più del 60% dei casi. La proteina
REEP1 risulta essere coinvolta nelle interazioni tra
tubuli del RE e microtubuli del citoscheletro. Il reti-
colo endoplasmatico è un organulo multifunzionale
coinvolto in sintesi, modifica, controllo di qualità e
traffico nelle membrane delle proteine secretorie.
È cruciale anche in sequestro e rilascio del Ca
++
,
pathway di segnale, sintesi degli steroli e sintesi e
distribuzione dei lipidi. Nei neuroni il reticolo endo-
plasmatico gioca un ruolo cruciale nell’espansione
delle membrane polarizzate che avviene durante la
genesi di assoni e dendriti e come “accumulatore”
di Ca
++
a livello intracellulare nei pathway di segna-
le pre- e postsinaptici. L’uso di microscopi confoca-
li e microscopi elettronici sempre più potenti potrà
migliorare le conoscenze sulle dinamiche del retico-
lo endoplasmatico, negli assoni di pazienti con PSE.
Nella genesi delle PSE vengono descritte mutazio-
ni anche in due geni che codificano per proteine
mitocondriali, quali la paraplegina (
SPG7
) e l’H-
SP60 (
SPG13
). La paraplegina è una m-AAA me-
talloproteasi della membrana mitocondriale inter-
na, dove lavora nell’assemblaggio dei ribosomi e
nel controllo di qualità delle proteine.
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Criteri diagnostici
La diagnosi di PSE è sostanzialmente una diagnosi
clinica, per la quale è oggi spesso disponibile una
diagnosi genetica di conferma. I criteri diagnostici
di PSE sono i seguenti:
1)
presenza di sintomi quali spasticità e debolez-
za, coinvolgenti primariamente gli arti inferiori
in modo simmetrico, con iperreflessia osteo-
tendinea e risposta plantare in estensione (ra-
ramente in flessione), spesso accompagnati da
modesto deficit della sensibilità vibratoria ai
piedi e da urgenza minzionale;
2)
storia familiare della stessa patologia;
3)
esclusione di altre patologie.
In aggiunta a tali criteri, le forme “complicate”
di PSE sono identificabili grazie a segni “sindro-
me-specifici”. Nelle Tabelle riassuntive 36.2, 36.3
e 36.4 vengono riportate le forme sino ad oggi
identificate di PSE, sistematizzate sulla base del-
la modalità di trasmissione e prendendo in consi-
derazione la frequenza di malattia, il fenotipo, gli
aspetti neurofisiologici e neuroradiologici; di se-
guito vengono inoltre descritte le forme più comu-
ni di tale patologia.
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Paraparesi spastiche ereditarie
autosomiche dominanti
SPG4/Spastina
L’SPG4 è la forma più comune di paraparesi spa-
stica ereditaria ed è responsabile del 50% circa
delle forme dominanti e del 10-15% circa dei casi
sporadici di paraparesi. In aggiunta alle mutazioni
di splicing, missenso e nonsenso ed alle piccole
inserzioni e delezioni (indels), delezioni di esoni
sono responsabili di circa il 20% dei casi di SPG4.
È particolarmente intrigante il dato che un vasto
numero di varianti del gene della spastina siano
state descritte in pazienti senza una storia familiare
di disturbi del movimento, sebbene mutazioni
de
novo
per questo gene siano considerate molto rare.
Questo potrebbe essere legato alla presenza di un
20% circa di portatori asintomatici di mutazioni ed
alla grande eterogeneità nella presentazione cli-
nica della malattia, in relazione all’età di esordio
ed alla gravità del quadro clinico. In molti casi,
l’SPG4 si presenta come forma pura di PSE con
età di esordio prevalentemente nel quarto decennio
di vita (può variare dall’età infantile ai 60 anni).
La paraparesi spastica può essere accompagnata
da deficit della sensibilità profonda e da disturbi
urinari in circa 1/3 dei casi. Sono stati riportati rari
casi di SPG4 con fenotipo “complicato”, nei quali
viene segnalato un progressivo declino cognitivo
con compromissione preminente delle funzioni
esecutive; McMonagle et al. hanno notato un’au-
