Capitolo 36 |
Paraparesi spastiche ereditarie
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ad un’alterazione delle fibre sensitive delle colonne
dorsali del midollo spinale tende ad essere piuttosto
importante in questa forma di PSE, determinando
nei pazienti la comparsa anche di una componen-
te atassica. Segni “complicanti” addizionali, quali
l’atrofia ottica e l’atassia cerebellare, sono riportati
occasionalmente. Più di 20 diverse mutazioni nel
gene
CYP7B1
sono state segnalate sino ad oggi,
in 26 famiglie. Tra le forme pure familiari di PSE,
l’SPG5A racchiude circa il 16,4% dei casi; tra le
forme sporadiche, circa il 3% dei pazienti è porta-
tore della mutazione nel gene
CYP7B1
.
Sebbene la RM del cranio in questi pazienti possa
essere normale, alterazioni della sostanza bianca
periventricolare e sottocorticale sono state osser-
vate in alcuni casi.
Lo studio neurofisiologico spesso indica un coin-
volgimento dei tratti corticospinali così come del-
le colonne dorsali ed alterati risultano i potenziali
evocati motori e sensitivi; non è mai stata segnala-
ta alcuna compromissione della velocità di condu-
zione nervosa.
Recentemente, per tale forma è stata proposta una
terapia che interferisce con il metabolismo del co-
lesterolo.
SPG7/Paraplegina
L’SPG7 è causata da mutazioni in un gene codi-
ficante la AAA metalloproteinasi mitocondriale
paraplegina. Accanto a forme pure di SPG7, sono
descritti più frequentemente fenotipi “complicati”
dalla presenza di una lieve o moderata atrofia ce-
rebellare alla RM del cranio, presente nella mag-
gioranza dei pazienti (descritta anche una modesta
atrofia cerebrale). Più raramente, casi “complicati”
mostrano sintomi quali atrofia ottica, coinvolgi-
mento degli arti superiori o paralisi sopranucleare
e declino cognitivo. L’età di esordio è usualmente
quella adulta; la prevalenza di mutazioni della pa-
raplegina nei casi sporadici o autosomici recessivi
di PSE varia tra l’1,5% e il 7%. La biopsia musco-
lare mostra segni di coinvolgimento mitocondria-
le, incluse fibre rosso-raggiate e fibre citocromo
c
negative in alcuni casi. Inoltre, un deficit del com-
plesso I della catena respiratoria è presente nelle
cellule muscolari o nei fibroblasti di una piccola
percentuale di pazienti. Nei pazienti con SPG7 non
vi sono studi sistematici elettrofisiologici, ma una
neuropatia ereditaria è stata segnalata in alcuni casi.
Lo spettro di mutazioni del gene comprende forme
missenso e non-senso, così come rare piccole inser-
zioni o delezioni; è stata anche segnalata la presen-
za di famiglie portatrici di una grande delezione nel
gene della paraplegina. Resta irrisolto il quesito del
ruolo patogenetico di singole mutazioni nel gene del-
la paraplegina in eterozigosi. A tal proposito è stata
ipotizzata una ereditarietà autosomica dominante di
SPG7 o una ereditarietà diagenica. La paraplegina ed
il suo omologoAFG3L2 formano un complesso pro-
teolitico etero-oligomerico nella membrana mitocon-
driale interna; è stato recentemente dimostrato che
mutazioni nel gene
AFG3L2
sono causa dell’atassia
spinocerebellare autosomica dominante 28 (SCA28).
SPG11/KIAA1840
L’SPG11 è presumibilmente il tipo più frequente di
paraplegia autosomica recessiva, rappresentando cir-
ca il 20% dei casi. La patologia si manifesta nei primi
tre decenni di vita. La paraparesi spastica è spesso
accompagnata da progressivo declino cognitivo (cir-
ca 80%), disartria (circa 80%) ed atrofia dei musco-
li tenar ed ipotenar (circa 50%). I segni cerebellari
possono esordire tardivamente; la rapidità di progres-
sione della malattia è maggiore nella SPG11 rispetto
alle altre forme di PSE autosomiche recessive, deter-
minando una più precoce dipendenza dalla sedia a
rotelle (circa 16 anni dopo l’esordio della patologia).
L’assottigliamento del corpo calloso è il segno neuro-
radiologico caratteristico della SPG11 (Fig. 36.1A),
spesso accompagnato da alterazioni della sostanza
bianca ed atrofia corticale (Fig. 36.1B). La neuropa-
tia periferica assonale è comune (circa 80% dei casi);
se il fenotipo clinico comprende l’assottigliamento
del corpo calloso e la compromissione cognitiva,
l’SPG11 si può ritrovare nel 59% dei casi autosomici
recessivi e/o apparentemente sporadici di PSE.
Recentemente, molti fenotipi inusuali sono stati
segnalati. Andando a rivalutare circa 25 pazienti
affetti dalla forma giovanile autosomica recessiva
di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) con lunga so-
pravvivenza, utilizzando i criteri elettrofisiologici
EI Escorial per la diagnosi di SLA, il 40% di questi
si è rivelato affetto da SPG11. Nessuno dei pazienti
mostrava una compromissione cognitiva o le anor-
malità tipiche della SPG11 alla RM del cranio.
Un quadro di parkinsonismo può essere il sintomo
d’esordio della SPG11, seguito a pochi mesi dall’e-
sordio dalla comparsa della spasticità agli arti infe-
