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Capitolo 29
Farmaci antidepressivi
ninergico. Affinché il potenziamento prenda il soprav-
vento, occorre che i recettori 5-HT
1A
si desensibilizzino,
perdendo così la loro capacità inibitoria. La ritardata
comparsa dell’effetto terapeutico degli SSRI potrebbe
derivare proprio dal tempo necessario all’instaurarsi
della desensibilizzazione dei recettori 5-HT
1A
. Da questa
osservazione è derivata una teoria, chiamata ‘adattativa’
(o ‘di adattamento recettoriale’), che però non è in gra-
do di spiegare molte osservazioni cliniche, tra cui il fat-
to che il fenomeno non è universalmente condiviso tra
tutti gli antidepressivi e che esiste una grande variabilità
tra pazienti diversi. È stata proposta quindi una teoria
ulteriore (della ‘disregolazione’) che suggerisce come
la depressione dovrebbe implicare una disfunzione di
differenti aree del cervello, in particolare la corteccia
frontale, l’ippocampo, l’amigdala, i gangli della base,
che a loro volta sono modulate da diversi sistemi di tra-
smissione monoamminergica. Quindi, fattori diversi,
ed in particolar modo lo stress, potrebbero influenzare
cos’è che rende diverso il trattamento della depressio-
ne? Un punto da considerare è che il trattamento della
depressione è, appunto, non ‘on demand’ e deve essere
prolungato nel tempo. Cosa accade, a livello sinaptico e
intracellulare, quando si ha un sostenuto aumento della
concentrazione di neurotrasmettitore? Un possibile ef-
fetto è che il neurotrasmettitore, e in particolare la sero-
tonina, attivi in maniera sostenuta non solo i recettori
postsinaptici, ma anche i recettori presinaptici che fun-
gono da autorecettori. In effetti, gli SSRI potenziano la
neurotrasmissione serotoninergica non solo bloccando
la ricaptazione della serotonina, ma anche desensibiliz-
zando i recettori presinaptici 5-HT
1A
. Questi recettori,
localizzati sul soma e sui dendriti dei neuroni seroto-
ninergici, svolgono un ruolo inibitorio sul ‘firing’ degli
stessi neuroni. L’iniziale trattamento con l’inibitore del-
la ricaptazione aumenta i livelli di serotonina, che inte-
ragisce anche con i recettori 5-HT
1A
, producendo così
un’inibizione e non un potenziamento del firing seroto-
Effetti sinaptici
(ore - giorni)
Settimane
di trattamento
con antidepressivi
8
6
4
2
0
Effetti collaterali
(ore - giorni)
Effetti terapeutici
(4 - 6 settimane)
FIGURA 29.9
Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi.
RIQUADRO 29.3
Non solo depressione per gli antidepressivi...
L’introduzione della fluoxetina, con il nome
Prozac
®
,
nella seconda metà degli anni 1980 ha in un certo senso
determinato l’accettazione sociale di terapie psichiatri-
che. Questo, tra le altre cose, ha consentito che venis-
sero esplorati più facilmente campi di applicazione non
canonici per i farmaci ristabilenti il tono noradrenergico
e, soprattutto, serotoninergico. Oggi, 28 anni dopo l’intro-
duzione del Prozac, il potenziale di applicazione per gli
inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
è molto ampio e, accanto a nuove opportunità, pone nuovi
problemi.
Un primo ambito di applicazione non convenzionale per
gli inibitori della ricaptazione della serotonina è quello dei
disordini ossessivo-compulsivi. Il disordine (o sindrome)
ossessivo-compulsivo è caratterizzato da pensieri ossessivi
associati a compulsioni (azioni particolari o rituali da ese-
guire) che tentano di neutralizzare l’ossessione. Sebbene
catalogato come disturbo ansioso nel
Diagnostic and Sta-
tistic Manual of Mental Disorders
, il disordine ossessivo-
compulsivo è frequentemente refrattario al trattamento con
ansiolitici, mentre risponde al trattamento con SSRI. Tut-
tavia, mentre nel caso della depressione maggiore il risul-
tato più frequente è la risoluzione dei sintomi in 4-8 set-
timane, nel caso di questo disordine una risoluzione solo
parziale è generalmente ottenuta dopo anche 26 settimane
con dosaggi iniziali molto alti.
Un secondo ambito di applicazione è la crisi di panico,
in cui si ottiene frequentemente remissione totale (soprat-
tutto se in combinazione con benzodiazepine) con tratta-
menti di 3-8 settimane.
Gli SSRI trovano inoltre utile applicazione nelle fobie
sociali (ad es., la paura di parlare in pubblico) e nel trat-
tamento dei cosiddetti disordini da stress post-traumatico.
Gli SSRI producono una sostenuta remissione del sin-
tomo nel caso di bulimia, con una risposta al trattamento
pressoché immediata e, infine, vengono utilizzati come far-
maci ‘on demand’ per il trattamento di disfunzioni sessuali
quali l’eiaculazione precoce.