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Teoria monoamminergica della depressione
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serotoninergica (oltre che quella noradrenergica), pro-
muovendo e migliorando l’efficienza della trasmissione
mediata dal recettore 5-HT
1A
, attraverso la sua sensi-
bilizzazione postsinaptica oppure la desensibilizzazione
presinaptica.
precursore della serotonina). Fu solo alla fine degli 1960
che fu chiarito che gli antidepressivi triciclici bloccavano
anche la ricaptazione della serotonina, oltre che della no-
radrenalina, a livello sinaptico. In particolare, fu chiarito
come gli antidepressivi triciclici alterano la trasmissione
RIQUADRO 29.2
Cosa differenzia, strutturalmente, un antipsicotico triciclico
da un antidepressivo triciclico?
Se confrontiamo le strutture di due tra le più conosciute
molecole tricicliche ad azione sul SNC, la
clorpromazina
e
la
imipramina
, potremmo a buon diritto aspettarci un profilo
farmacologico simile (Fig. 1).
In realtà, sebbene sia la clorpromazina che l’imipramina
siano tutt’altro che molecole selettive, la cross-reattività tra
di loro è molto bassa e di fatto l’imipramina non ha nes-
suna azione antipsicotica e non interagisce con i recettori
dopaminergici, mentre la clorpromazina non ha potenziale
antidepressivo e non inibisce la ricaptazione di noradrena-
lina e serotonina. Ciò che differenzia le due strutture è la
presenza di un sistema 6-6-6 fenotiazinico nella clorpro-
mazina, sostituito da un sistema 6-7-6 dibenzo[b,f]azepi-
nico nell’imipramina. D’altra parte, la sostituzione tra un
ponte etilenico (nell’azepina) con un atomo di zolfo (nella
fenotiazina) è generalmente vista come una sostituzione
potenzialmente bioisosterica, in quanto l’atomo di zolfo ha
dimensioni significativamente più grandi di un metilene,
vicine a quelle di un etilene. Un effetto però che produ-
ce l’atomo di zolfo è quello di ‘allargare’ l’angolo tra i due
anelli aromatici. Il sistema fenotiazinico è quindi più pros-
simo alla planarità di quello dibenzo[b,f]azepinico. Possia-
mo quindi ipotizzare che la minore ampiezza dell’angolo
formato dai due anelli aromatici nel caso dell’imipramina
(angolo
β
in Fig. 2) determini l’abolizione dell’interazione
con i recettori dopaminergici postsinaptici e la comparsa
dell’azione di blocco della ricaptazione presinaptica del
neuromediatore (NE
>
5-HT
>
DA).
Clorpromazina
(azione antipsicotica)
Imipramina
(azione antidepressiva)
_
_ `
`
FIGURA 1
Clorpromazina e imipramina.
FIGURA 2
Gli anelli aromatici dell’imipramina formano un angolo più stretto rispetto agli analoghi anelli
della clorpromazina.
N
N
N
S
CI
N
Imipramina,
antidepressivo triciclico
Clorpromazina,
antipsicotico triciclico