30 / 34
780
Capitolo 29
Farmaci antidepressivi
stato progettato ‘razionalmente’, avendo cioè ben in
mente l’effetto biologico della interazione con il bersa-
glio scelto e l’utilità clinica che ne deriva.
La preparazione della fluoxetina prese avvio dall’os-
servazione che alcuni antistaminici, e in particolare
la difenidramina, erano in grado di bloccare, in siste-
mi modello, la ricaptazione della serotonina al pari
dell’imipramina. Fu così sintetizzata una serie di analo-
ghi della fenidramina a scheletro fenossi-fenilpropilam-
minico (Fig. 29.6).
La fluoxetina, come cloridrato, fu identificata come la
più potente in una serie di oltre 60 derivati e dimostrò
di essere in grado di inibire la ricaptazione della sero-
tonina con una selettività di oltre 100 volte rispetto alla
ricaptazione della noradrenalina.
La fluoxetina fu introdotta nell’uso clinico con il
nome
Prozac
®
nel 1987. La grande selettività della fluo-
xetina rende ragione dei suoi modesti effetti collaterali,
soprattutto se confrontata con gli antidepressivi tricicli-
ci di prima generazione. Negli anni 1990 il Prozac ebbe
un successo clinico e commerciale enorme e nel 1994
strappò allo Zantac, un antistaminico antiulcera, il pri-
mato di farmaco più venduto al mondo. Questo succes-
so fu reso possibile da un cambio di scenario culturale
che avvenne, in quegli anni, soprattutto negli Stati Uni-
ti, dove l’impiego di inibitori selettivi della ricaptazione
della serotonina divenne pratica medica socialmente ac-
cettata e, anzi, ricercata.
Diversi farmaci, che condividono il meccanismo
d’azione della fluoxetina, sono apparsi sul mercato. Tra
questi, citiamo il
citalopram
, la
fluvoxamina
, la
paro-
xetina
e la
sertralina
(Fig. 29.7).
29.4.2.1
Inibitori selettivi della ricaptazione
della serotonina (SSRI)
La formulazione dell’ipotesi serotoninergica generò
molto entusiasmo e molto interesse nello sviluppo di
agenti in grado di interagire selettivamente con le vie di
trasmissione serotoninergiche. Questi studi portarono,
agli inizi degli anni 1970, alla scoperta della
fluoxetina
,
un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina
(SSRI, dall’inglese
Selective Serotonin Reuptake Inhi-
bitor
), che può esser a ben diritto citata come il primo
esempio di farmaco per malattie psichiatriche ad esser
FIGURA 29.6
Verso gli antidepressivi di seconda
generazione, selettivi per la ricaptazione della serotonina.
La difenidramina è un antistaminico H
1
, mentre la
fluoxetina è il principio attivo del Prozac
®
.
FIGURA 29.7
Esempi di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina di nuova generazione.
Difenidramina
O
N
H
N
O
CF
3
Fluoxetina
Citalopram
Sertralina
Paroxetina
Fluvoxamina
CF
3
H
2
N
N
H
H
H
CI
CI
NC
O
H
N
O
O
H
N
N
O
O
H
F